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甲状腺和生育能力：最新研究进展
2023/11/15
甲状腺疾病在育龄妇女中相当普遍。约11%的女性为甲状腺自身免疫，2%-3%有甲状腺功能减退症，1%-2%存在甲状腺功能亢进症。甲状腺癌发病率近年来不断上升,甲状腺癌是20到39岁妇女最常见的癌症。不孕症在Graves病和桥本病的妇女中也很常见,影响约50%的患者。《2017年美国甲状腺协会（ATA）妊娠指南》基于目前的许多研究证实亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性对妊娠结局的不利影响，以及左旋甲状腺素会减少不良妊娠结局，建议高危妇女应在妊娠早期检测促甲状腺激素（thyrotropin，TSH），TSH 2.5~10 mIU/L的妇女应测定TPOAb。指南建议抗体阳性女性，如果TSH在妊娠特异参考范围上限与10 mIU/L之间应给予治疗，TSH在2.5 mIU/L与妊娠特异性参考范围上限之间也考虑治疗。对于抗体阴性的女性，指南建议如果TSH在妊娠特异参考范围上限与10 mIU/L之间应给予治疗，TSH在2.5 mIU/L与妊娠特异性参考范围上限之间不建议治疗。对于应用辅助生殖的女性，指南建议对亚临床甲状腺功能减退症患者给予左旋甲状腺素治疗，许多研究中将亚临床甲状腺功能减退症定义为TSH>2.5 mIU/L，治疗目标为TSH<2.5 mIU/L。尽管缺乏明确的获益证据，但考虑到低风险/潜在受益率，指南建议考虑对甲状腺自身免疫但甲状腺功能正常女性进行治疗。指南建议甲状腺癌患者应用放射性碘治疗后，女性需6个月，男性患者需120天后再备孕，因为放射性碘治疗后可能无法很好地控制甲状腺激素水平，也无法避免其对精子发生的影响卵泡的发育经历多个阶段：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、腔前卵泡和窦卵泡。卵母细胞被颗粒细胞包围，为卵母细胞的正常发育提供了关键的支持。十多年来，通过mRNA和蛋白研究，我们已经知道了卵巢中许多不同的细胞（包括上皮细胞、卵母细胞和颗粒细胞）都表达TSH受体，甲状腺激素受体（TR）α1，TRα2和TRβ1，这些蛋白的表达在卵泡细胞发育的不同阶段受到差异调节。同样，子宫内膜在月经周期的各个阶段这些蛋白质的表达不同。甲状腺激素通过对胎盘和子宫内膜的作用，在植入和胎儿早期发育过程中起着至关重要的作用，包括调节绒毛外滋养层细胞的侵袭性。Vissenberg等人于2015年发表的一篇综述明确总结了生殖器官中甲状腺相关蛋白表达情况，并回顾了卵母细胞、子宫内膜、胎盘和胎儿组织中甲状腺受体、脱碘酶和甲状腺激素转运体的表达。此外总结了甲状腺激素的多种作用，如促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）协同促进颗粒细胞增殖，通过影响基质金属蛋白酶增强绒毛外滋养层的侵袭能力，并在植入窗口期增强子宫内膜容受性。最近的慢性甲状腺功能减退症的动物模型研究了其对卵泡生长的影响。通过16周低碘饮食使大鼠甲状腺功能减低，生长的卵泡数量会显著减少。使用大鼠卵巢细胞进行的体外研究表明，应用高剂量的三碘甲状腺原氨酸培养7天后，卵泡细胞体积增加了40%，而在没有血清的培养基中，T3会降低颗粒细胞的凋亡速率，这与FSH的效果相似。虽然已证实甲状腺激素能影响生育器官，但甲状腺也受生殖相关激素的调节。最著名的就是人绒毛膜促性腺激素（hCG），它与TSH有高度同源性，和TSH受体发生交叉反应，从而导致hCG和游离甲状腺素（fT4）呈线性相关，在怀孕期间hCG与TSH呈负相关。Korevaar等人最近发现甲状腺自身免疫存在时这种关系发生变化。作者使用了两个荷兰的大型前瞻性的样本，发现了TPOAb阳性女性中fT4与hCG的正常线性关系显著减弱。同样地，TSH与hCG的负相关性在TPOAb阳性的女性中显著减弱。hCG反应不良的TPOAb阳性妇女的早产率升高2.2～2.8倍，这可能解释了甲状腺自身免疫和早产之间的致病性联系。甲状腺球蛋白抗体也可看作为甲状腺自身抗体，事实上，5%的女性仅存在甲状腺球蛋白抗体。Hou等人最近的研究表明甲状腺球蛋白抗体也可干扰甲状腺对hCG的反应，并证实了Korevaar等人对TPOAb阳性女性的研究。最后，Monteleone等人最近的一项研究显示，从3名接受IVF的女性的卵泡中分离出的卵丘颗粒细胞可见TPO的表达。这是首次发现这种酶在卵巢组织中表达。如果这些发现能被重复和证实，则表明TPO抗体可能直接在卵巢水平靶向其抗原，并可能阐明甲状腺自身免疫导致妇女不孕的机制。2017年以来对甲状腺和生殖领域的发展有着重要意义。最近的两项随机对照实验结果表示，左旋甲状腺素对甲状腺自身免疫但甲功正常妇女的妊娠结局无影响；卵巢中有TPO的表达；TPOAb影响甲状腺对hCG的反应。在甲状腺功能正常的情况下，甲状腺自身免疫与不孕症的关系存在三种假说。首先，甲状腺自身免疫是一种偶发现象，也就是说，它是全身性自身免疫的标志，本身不是一种致病因素。最近，在甲状腺自身免疫的妇女中发现了免疫状态改变，其天然细胞毒性增强。第二种假说是甲状腺抗体直接使卵巢组织致病。第三种假说是甲状腺自身免疫会导致一定程度的甲状腺功能减退，从而对生育器官产生不利影响。最近的一些研究为上述的一些可能性提供了支持。鉴于甲状腺激素在降低甲状腺自身免疫但甲功正常妇女的流产率和早产率的重大影响，Negro等人的RCT结果支持第三种假说。上述Korevaar等人的研究还表明，甲状腺自身免疫会使甲状腺对左旋甲状腺素的反应减弱，其与早产相关。这种致病机制为补充甲状腺激素来改善妊娠不良结局提供了依据。相反，POSTAL和TABLET随机对照实验的结果显示，甲状腺激素对有甲状腺自身免疫妇女的不良妊娠结局没有影响，其结果与潜在的病理生理机制一致，该机制与甲状腺激素水平无关，而与直接的自身免疫现象有关。最近发现成熟颗粒细胞表达TPO，如果其得到证实将为甲状腺自身免疫对卵巢的潜在致病作用提供依据。那么，如何综合以上的发现呢？
甲状腺自身免疫与生殖能力的潜在发病机制模型如图1所示。人类进化使甲状腺激素在怀孕期间最大程度的在生育器官中表达。hCG通过其与TSH的高度同源性，起到刺激甲状腺的作用，以确保孕期甲状腺激素供应。卵巢、子宫内膜、胎盘和胎儿均表达甲状腺激素转运体、甲状腺脱碘酶和甲状腺激素受体，这些受体在生殖和发育的各个阶段起到调节甲状腺激素的作用。在甲状腺自身免疫的情况下，根据自身免疫的严重程度，可能有两种机制发挥作用。在自身免疫的早期阶段，当TPOAb水平较低时，主要通过不利的免疫环境来影响卵巢，而TPO是直接抗原。一般认为如果在这个阶段用甲状腺激素进行干预（图1A）不会对妊娠结局产生影响，因为在甲状腺自身免疫的早期阶段，甲状腺激素反应是正常的。在这一阶段，降低TPOAb滴度可能有效，例如用硒、类固醇或其他免疫调节剂治疗。然而，随着甲状腺自身免疫的发展，它也可能导致甲状腺对hCG刺激的反应受损，在怀孕等需求增加的情况下不能提供充足的甲状腺激素，最终会导致亚临床甲状腺功能减退症的出现。在这种情况下（图1B），人们认为用甲状腺激素治疗是有益的。如果该模型正确，则需要确定甲状腺自身免疫但甲功正常的妇女是否会从左旋甲状腺素治疗中获益，例如对hCG刺激反应受损的妇女。
图1.(A)在甲状腺自身免疫的早期阶段，甲状腺激素对hCG刺激的反应保持不变。抗TPO抗体靶向颗粒细胞上的TPO抗原，在卵母细胞周围形成一个敌对的局部免疫微环境。(B)在甲状腺自身免疫的后期阶段，甲状腺对hCG的反应不足，导致甲状腺激素的分泌不足，从而影响卵巢卵泡以及其他生殖组织。这是除了在卵泡水平的局部自身免疫。FT4，游离甲状腺素，hCG，人绒毛膜促性腺激素，TPOAbs，甲状腺过氧化物酶抗体
总结
自2017年指南发布以来，最近的研究为甲状腺疾病与生育之间复杂的相互作用提供了重要的见解。研究表明较高的TSH和/或TPO抗体与不孕症和部分女性（但不是所有女性）的卵巢储备功能减少有关。已经证实TSH> 4的亚临床甲状腺功能减退症的治疗可改善流产率，甲状腺功能正常不孕妇女的流产风险增加与TPOAb相关。TPOAb影响生育力的机制已经有了新的见解：它既影响hCG对甲状腺的刺激，又可能对颗粒细胞有着直接致病作用。最后，新的前瞻性研究对甲状腺癌RAI治疗后的生育安全性提出了质疑。指南建议甲状腺癌患者应用放射性碘治疗后，女性需6个月，男性患者需120天后再备孕。
