廖莹莹.陕西医学杂志.2023

硒是人体必需的微量元素之一,在人体中的平衡摄入和代谢对维持身体健康和预防疾病至关重要。最近的研究表明,肝脏作为能量代谢的中枢器官,其功能的正常和疾病的发生与硒密切相关。硒通过肝脏内的硒蛋白酶催化发挥其生物学功能,与慢性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病、肝细胞癌密切相关。现将对硒在慢性病的作用进行综述,总结其特点与机制,为慢性肝病的治疗提供新思路和方向。

1 硒与慢性肝炎

肝炎是一种由病毒感染、酒精性脂肪变性或非酒精性脂肪变性导致的肝脏炎症,可长期发展成慢性肝炎。肝炎病毒感染过程可能与微量元素的代谢受损相关。有报道,硒与一些病毒感染相关,如人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒和新型冠状病毒。硒参与肝脏病理变化,同时血清硒水平缺乏可诱导系统性氧化还原失衡以及血液炎症。这说明,硒对于病毒性肝炎的微小 RNA、病毒蛋白的表达、转录和复制起着重要的作用。

1.1 硒与慢性丙型肝炎 

HCV 是一种嗜肝 RNA 阳性病毒,感染后可引起急性或慢性肝炎,也是肝癌的重要原因之一。根据世界卫生组织统计,全球超过3%的人感染 HCV。尽管目前已有针对 HCV 的抗病毒药物,但无法完全避免 HCV 再次感染。一些微量元素,如铜、锌、硒和铁,被证明在 HCV 感染和免疫排斥中起直接作用。在慢性丙型肝炎中,硒缺乏的影响尚不清楚。研究报道,HCV 感染可导致血清硒水平降低并且在 HCV 相关肝硬化发生后硒水平下降得更多。有报道,血清硒水平的下降与肝纤维化程度成正比。在慢性丙型肝炎患者中,谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性随着血清硒水平降低而降低,这揭示了由于缺乏硒水平导致慢性丙型肝炎刺激氧化应激的可能机制。此外,CHC 患者报告的低血清硒水平与GPx活性降低呈正相关。Murai等研究证明,肝硒蛋 白 PmRNA 诱导可以刺激IFN 基因,从而抑制 HCV 的复制。虽无法直接证明 HCV 感染导致硒水平下降,但仍提高了替代硒作为治疗补充剂以增强抗氧化和抗病毒活性的可能性。调整肝脏微量元素平衡可作为预防和治疗 HCV 感染的新方向。

1.2 硒与慢性乙型肝炎 

乙型肝炎病毒(HBV)是慢性肝损伤和肝细胞癌的重要原因,其治疗方法因疾病分期而异。终末期肝病患者的最佳治疗选择是肝移植。其并发症严重,有学者指出可用营养疗法减缓乙肝病程。据报道,均衡摄入硒元素类食物 可 抗 HBV,营 养 素硒对乙型肝炎患者有效。Cheng等证明硒的有机形式 Na2SeO3能够抑制肝细胞癌系的 HBV蛋白的表达、转录及复制。也有研究发现,硒可以通过激活肿瘤蛋白基因53(p53)和 p73,抑制 HBV、HBsAg和 HBeAg转录和复制,以抗 HBV病毒。虽然乙型肝炎未来可能达到永久抑制病毒复制的目标,但当前仍是社会的重点公共卫生问题,预防和治疗乙肝仍是关键。乙型肝炎的治疗以预防为主。因中医“治未病”思想深入人心,人们开始更加重视饮食预防乙肝。饮食摄入充足的硒元素类食物可以保护 HBV 患者,降低发展为肝癌的风险,同时也可以增强 HBV 疫苗的作用。虽然目前不存在直接治愈乙肝的药物,但是早期诊断 HBV 感染,确保体内含有适当的硒水平,有可能提高乙肝治愈的可能性,需要引起重视。含硒食物或药物可能将会被考虑纳入为乙肝患者制定的营养和治疗管理办法中。

2 硒与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一种综合性代谢性疾病,其特征是肝脏脂肪变性。该疾病通常与内脏超重和血脂异常密切相关。NAFLD 的发病机制复杂,与肝细胞变性坏死后炎症细胞浸润、肝细胞内甘油三酯积累及纤维化有关。一些报道指出,硒在脂质代谢和抗氧化防御中发挥着重要作用,暗示着硒与 NAFLD 的关联密切。硒对氧化系统的支持作用通常被认为可以减弱 NAFLD 的发展。但是,一些学者认为高血硒水平可能与脂肪生成相关蛋白有关,从而导致代谢相关疾病的发生,如高血脂、高血压等。另外,动物研 究表明,硒暴露可能导致血清肝酶水平升高、Kupffer细胞活化、肝胰岛素抵抗以及甘油三酯水平升高等现象,这些迹象提示硒的暴露与 NAFLD 的发生呈正相关。硒确切的作用机制尚需深入研究。尽管血清硒元素对于 NAFLD的影响和机制存在争议,有研究采用双向孟德尔随机化设计观察到遗传预测的硒与 NAFLD 呈正相关。此外,动物实验和临床试验证实,适量的膳食硒可以调节 NAFLD 的进展。在摄入足够量硒的情况下,增加肝脏中硒蛋白活性,或血液中硒和硒蛋白浓度,可以改善 NAFLD 小鼠模型中的肝脏脂肪变性、损伤和纤维化,延缓 NAFLD 小鼠由单纯脂肪变性向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展,甚至抑制肝纤维化和肝硬化。研究发现,富含硒的长双歧杆菌(SeBL)可以增强长双岐杆 菌 (BL)的 作 用,通 过 活 化 AMP 依 赖 的 蛋 白 激 酶(AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)和固醇调节元件结 合 蛋 白 1(SREBP1)信 号 通 路 来 抑 制 脂 质 积 累。同时,SeBL可以增加超氧化物歧化酶(SOD)活性并降低丙二醛(MDA)水平,从而减缓肝细胞的氧化应激反应。此外,添加富硒益生菌(SP)对高脂饲料喂养(HFD)小鼠脂质代谢、抗氧化状态、组织病理病变及相关基因表达的改善作用最大。新生物技术的发展使得无定形硒纳米点可以激活NAFLD大鼠肝脏管内皮生长因子受体1(VEGFR1),抑制c-Jun氨基末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶(JNK/p38MAPK)通路磷酸化,从而使肝脏和肝功能正常化。研究发现,血硒升高对于NAFLD和晚期肝纤维化的影响是由体内硒稳态失衡引起的,而不是膳食中硒的摄入。综上,适量的硒元素可以增强药物对抑制脂质积累的作用,促进肝细胞的氧化应激并减轻炎症反应,延缓 NAFLD 小鼠由单纯脂肪变性向 NASH 的进展,甚至抑制肝纤维化和肝硬化。靶向 VEGFR1的药物可能具有通过抗炎和抗氧化作用改善肝功能和缓解肝脏疾病的潜在前景。

3 硒与肝纤维化

肝纤维化是肝硬化的先兆,早期减缓肝纤维化进展非常重要。Nakahata等研究发现,肝硬化患者血清硒水平显著低于慢性肝炎患者。补充硒可以有效减缓肝纤维化的进展。研究证明,硒可以通过抑制多种细胞因子来减轻肝脏炎症和纤维化,如 转录因子 α、白细胞介素-6(IL-6)、转化生长因子(TGF)-β1和金属蛋白酶。血清硒水平与晚期肝纤维化风险呈反比关系,硒可能有助于预防NAFLD发展中的肝纤维化短期硒缺乏饮食干预可通过抑制磷酸激酶 B/雷帕霉素(AKT/mTOR)信号通路导致肝纤维化。研究首次通过LSM 值证实血清硒水平与肝硬化严重程度呈负相关,尤其是60岁以上的患者。此外,mTOR 信号通路调控的线粒体自噬对低硒诱导肝纤维化和纳米硒预防肝纤维化具有双重保护作用。研究表明,含38.4μg/g有机硒的富硒谷胱甘肽益生菌(SGP)通过激活沉默信息调节因子1(SIRT1)和MAPK信号传导,可以减轻肝脏氧化应激和改善炎症,有效缓解肝纤维化。与单纯谷胱甘肽相比,SGP的保护作用更为显著。该研究在小鼠身上得出的结论为肝纤维化的防治提供了有价值的参考。综上所知,含硒药物和硒与新生物技术结合可预防肝纤维。硒的补充可能对60岁以上的肝硬化患者发挥肝保护作用,且血清硒与终末期肝纤维化呈现负相关。

4 硒与肝细胞癌

肝细胞癌是肝癌最常见的类型,具有高复发率、高转移率的特点。硒与癌症之间的关联长期以来一直有争议。然而,近年来,许多研究证明了硒在抑制致癌作用、增强免疫力和抗氧化能力方面的功效。生物活性化合物的硒生物等位素修设计多靶点定向配体(MTDL)的一种实用策略,可用于治疗癌症和其他疾病。此外,基于 MTDL的策略可以充分解决癌症的病理复杂性,如 Se-氟比洛芬和Se-布洛芬表现出有效的抗炎和抗癌活性。研究发现一种新型有机硒化合物苯基-2-嘧啶基酮-4-烯丙基-3-氨基硒脲(CU27)在肝细胞癌细胞中可以结合c-mycbHLH/LZ结构域,阻断c-myc-max复合物的形成,并阻止其占据靶基因启动子,抑制肿瘤干细胞自我更新,同时抑制肝癌转移和索拉非尼耐药。纳米颗粒最近在改善药物吸收和治疗疾病方面发挥着潜在的作用,研究表明硒纳米粒子(SeNPs)是无毒的,可作为膳食补充剂使用,已被提出作为改善药物递送从而改善癌症治疗的有效策略。其可减少人体内氧化反应,对人肝细胞系 HepG2的肿瘤发展有显著的抑制作用,并改善了diquat诱导的IPEC-J2细胞的氧化应激。黄芪多糖修饰的硒纳米颗粒复合材料(AASP-SeNPs)通过诱导ROS和线粒体介导的细胞凋亡对 HepG2细胞表现出显著的抑制作用。综上,CU27可能是治疗索拉非尼耐药肝细胞癌的一种有希望的治疗方法。新型含硒纳米颗粒也将成为癌症治疗的新方式。生物源性硒化合物剂无毒、安全、稳定性好,且具有抗肿瘤的作用,有望成为拮抗肝癌的新药物,但仍需要更多的研究进一步验证。

由于硒具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用,硒化合物已成为治疗病毒感染和肿瘤发展传播的有前途的潜在方法。然而,在我国,由于人们不重视,肝炎患者难以早期发现、诊断和治疗。随着生活方式的改变,单纯肝炎的治疗方式也在逐步改变,从抗病毒治疗向抗病毒治疗联合有效的硒饮食管理。