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甲状腺疾病中的硒元素——临床必备知识
2026/2/28
Winther K H, Rayman M P, Bonnema S J, et al. Nature Reviews Endocrinology, 2020
自20世纪30年代起被称为有毒元素的硒，于1957年首次被确认对健康至关重要，当时研究显示其能预防动物肝脏坏死性变性 。如今，六十年后，作为唯一以含硒氨基酸形式被人类基因组明确指定的微量元素 ，硒的独特性及其在人类健康中的多重作用已得到公认 。已知的低硒状态与不良健康效应之间的关联，使其被用作甲状腺疾病的补充剂 。
硒——基本概念
硒蛋白。人类基因组包含25个基因编码硒蛋白的基因。这些硒蛋白具有广泛的功能，从抗氧化和抗炎作用到活性甲状腺激素的生成 。所有硒蛋白在其活性位点均含有硒代半胱氨酸，并通过独特的翻译模式合成 。当mRNA的3‘非翻译区存在硒代半胱氨酸插入序列（SECIS）时，通常作为终止密码子的UGA密码子会被重新编码，以指定硒代半胱氨酸的插入 。 A SECIS 结合蛋白（SECISBP2）识别 SECIS 元件，并招募硒代半胱氨酸特异性延伸因子（EFSec）及独特的转运RNA tRNA ，从而使硒代半胱氨酸能够被整合到正在延伸的蛋白质链中 。
SECISBP2和tRNA 突变引起的硒蛋白生物合成先天性缺陷已在住院患者中被发现，其中许多患者因无法产生足量硒蛋白而患有复杂疾病。临床医师应意识到，尽管SECISBP2突变极为罕见，但可导致脱碘酶活性降低及甲状腺检测异常，如血清T4水平升高、 T3水平降低以及反向 （rT3）水平升高 。
甲状腺中的硒蛋白。甲状腺具有较高的硒，且硒在甲状腺中的浓度高于大多数其他器官，这反映了硒对甲状腺代谢的重要性 。甲状腺细胞表达多种硒蛋白，包括脱碘酶同工酶（1型碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO1） 和 DIO2；DIO3 在甲状腺细胞中不表达）、谷胱甘肽过氧化物酶家族成员（GPX1、GPX3和GPX4）、硫氧还蛋白还原酶（TXNRD1、TXNRD2 和 TXNRD3）、 硒 蛋 白 15（selenof）、 硒 蛋 白 P（selenop）、 硒 蛋 白 M（selenom）和硒蛋白S（selenos） 。
在甲状腺细胞中，DIO1和DIO2可通过去除5-碘将T4转化为T3来激活它。在甲状腺外，DIO2负责将T4在靶组织中激活为T3 。甲状腺细胞中的DIO1与其他组织中的DIO3均能通过将T4转化为无活性的rT3来阻止其激活。此外，DIO3还能通过5-脱碘作用将 T3灭活为T2 。DIO3的主要作用是保护胎儿组织、胎盘和中枢神经系统等敏感细胞免受活性激素 过量浓度的影响。
硒蛋白是内质网中多种硒蛋白之一。该蛋白通过将错误折叠的蛋白质从内质网腔逆向转运至胞质溶胶，参与调控内质网的炎症反应，这些蛋白质在胞质溶胶中通过蛋白酶体被降解。此外，硒蛋白还能抑制多种促炎细胞因子基因的转录，这些细胞因子参与慢性自身免疫性甲状腺炎（AIT）的发病机制 。
硒的膳食来源和形式。硒进入人类食物链主要通过植物、海产品（经藻类）和添加硒的动物饲料 。由于作物和饲料生长土壤的硒含量、硒形态、土壤pH和有机质含量的差异，个人摄入量在世界不同地区存在显著差异，从不足摄入（7 μg /天）到中毒摄入（4,990 μg /天） 。中国部分地区、委内瑞拉、北美和日本的硒摄入量较高，而欧洲则明显较低 （图 2）。在许多欧洲国家，个人摄入量未达到推荐水平，例如美国医学研究所建议的55 µg /天和欧洲食品安全局（EFSA）建议的70 µg /天 。从中国东北到西南存在广泛的硒缺乏，该区域以硒缺乏病——克山病著称，该病会导致充血性心肌病 。
人体饮食中硒的主要形式是硒代蛋氨酸，这是氨基酸蛋氨酸的硒类似物。不过，硒也可以通过动物组织来源的饮食获得，例如从硒蛋白中提取的硒代半胱氨酸 。硒代蛋氨酸是植物（尤其是谷物）中硒的主要形式 ，同时也是硒补充剂的常见成分，包括富含硒的酵母菌——其中硒代蛋氨酸是其主要成分 。硒代蛋氨酸会以非特异性方式替代蛋氨酸掺入血浆中的白蛋白等蛋白质，因此与亚硒酸钠或硒酸钠等无机形式相比，摄入后血浆中的硒水平更高。这使得硒代蛋氨酸（以及富含硒的酵母菌）补充剂在市场上被宣传具有更高的生物利用度。无机化合物亚硒酸钠和硒酸钠在食物中很少见，但常用于补充剂制造 。任何未用于合成硒蛋白的过量化合物都会被排出体外，且与硒代蛋氨酸不同，不会在体内积累 。膳食硒大部分能被高效吸收 。硒以甲基化硒形式通过尿液和呼吸排出，同时以硒糖形式经尿液排出 。在低水平膳食摄入时，肾脏对硒的排泄极少 。硒状态的测量。测量血浆或血清硒浓度是测定硒状态的最常用方法，反映的是近期硒摄入量，即过去几天的摄入量 。虽然较少使用，但全血硒可作为较长时间内硒状态的指标，因为红细胞中的硒也被包含在内；红细胞的寿命约为120天 。此外，通过中子活化分析测量的趾甲硒，可作为长达1年的硒状态标志物。在炎症反应存在时，血清和血浆硒水平（以及某种程度上的全血硒）会降低，这可通过检测C反应蛋白浓度来判断；这种情况通常与患者样本相关，需相应地解释硒测量结果 。然而，红细胞中的硒不受炎症反应影响，可在较宽浓度范围内可靠地评估硒状态 。测量红细胞中硒含量最常用的技术是电感耦合等离子体质谱法。在质量控制中，分析过程中必须使用基质匹配的认证参考物质，且必须报告参考物质的测定值 。测量的硒含量覆盖了相当广泛的范围，其中最高和最低值均出现在中国（例如，血浆硒浓度范围为22-550 μg /l） 。来自几乎来自十个欧洲国家的2000名EPIC研究对照组受试者显示，其平均血清硒浓度为85.6 μg /l（参考值），而2003-2004年美国国家健康与营养调查（NHANES）中居民的平均（标准差）血清硒浓度为137（20）μg /l（参考值 ）。美国 NHANESIII参与者（随访18年后更新至2006年）的死亡率数据显示，当血清硒浓度达到137 μg /l时，全因死亡率最低（参考值）。氧化应激已被认为与 AIT 和Graves病的发病机制有关 。因此，硒蛋白的抗氧化特性与硒补充剂作为这两种疾病治疗手段的生物学依据相关 。在一项针对Graves眼病患者和对照个体的眶部成纤维细胞的细胞培养研究中，用诱导氧化应激处理导致成纤维细胞增殖、透明质酸释放和促炎细胞因子分泌 。预先用硒代甲基硒代半胱氨酸孵育消除了这些不良影响，这可能与观察到的GPX 活性增加有关 。在另一项关于大鼠甲状腺滤泡细胞系的体外研究中，亚硒酸钠孵育以剂量依赖性方式抑制了HLA-DR（向免疫系统呈递抗原）的表达。并通过肿瘤坏死因子（TNF）拮抗机制阻止细胞凋亡 。在人类甲状腺细胞中也观察到类似效应，亚硒酸钠同样对干扰素- γ（IFNγ）诱导的HLA-DR分子表达具有剂量依赖性抑制作用 。目前尚不清楚这些亚硒酸钠效应是否具有甲状腺细胞特异性。由于硒暴露水平远高于生理条件，因此难以判断这些发现是否具有临床相关性。充足的硒状态可能通过影响免疫反应来改变自身免疫性甲状腺疾病的病程。例如，在硒缺乏的情况下，补充硒具有特别的免疫刺激作用，可导致T细胞增殖和自然杀伤细胞活化 。在一系列针对NOD.H-2(h4)小鼠（自身免疫性甲状腺炎动物模型）的研究中，硒补充硒导致甲状腺炎患病率降低，甲状腺淋巴细胞浸润减少 ，调节性T细胞上调 ，甲状腺 GPX和 TXNRD 表达增加。在该小鼠模型的后续实验中，低膳食硒水平促进了甲状腺球蛋白和 TPO 自身抗体的产生 。该关于硒影响人类甲状腺代谢的首批案例来自中非一个同时存在严重碘和硒缺乏的人群。研究人员对52名健康学童和26名克汀病患儿每日给予安慰剂或50 μg 硒（以硒代蛋氨酸形式） 。补充硒导致健康儿童血清浓度下降，但血清促甲状腺激素（TSH）浓度未同步升高 。作者认为，甲状腺内与甲状腺外机制的共同作用可能解释这些出人意料的结果 。此后，多项试验研究了硒补充剂对甲状腺功能正常及轻度至中度硒缺乏个体甲状腺激素代谢的影响。例如，在491名丹麦志愿者中，随机分配接受0、100、200或300 μg /天硒（以富硒酵母形式）补充5年，结果显示血清 TSH 和游离 （FT4）浓度虽下降幅度较小，但具有统计学显著性（每增加100 μg /天，分别降低0.066 mIU/l和0.11pmol/l） 。在一项针对52名新西兰受试者的研究中，其基线摄入量为30 µg /天，平均血浆硒浓度为65 µg /l，额外补充10 µg /天L-硒代蛋氨酸在20周内显著降低总T4浓度，表明基线摄入量限制了T4向T3的转化。然而，新西兰后来在硒水平稍高的志愿者中进行的两项补充研究（77和85 µg /l）显示，总 水平仅呈现不显著的下降趋势 。同样，在一项随机试验中，368名英国老年人每天接受100,200或300 μg 的硒（以富硒酵母形式）或安慰剂酵母补充6个月，也未发现任何效果 。综上所述，硒缺乏程度可能需要达到显著水平，硒补充才能对甲状腺功能产生影响。例如，新西兰一项研究表明，虽然血浆硒浓度达到79-90µg /l时甲状腺 GPX 活性达到最大，但要实现最佳脱碘酶功能，该数值可能仅需65-71 µg /l左右 。这种差异源于碘甲状腺原氨酸脱碘酶在硒蛋白表达层级中的优先地位——即使在硒供应受限时，这些酶仍会优先表达 。尽管碘作为多因素病因学中的一个因素 ，是甲状腺大小的主要营养决定因素，但多项研究表明硒状态可影响甲状腺体积。例如，在一项针对法国轻度碘缺乏人群的研究中，观察到硒状态与甲状腺体积呈负相关，且硒对甲状腺肿和甲状腺组织损伤具有保护作用，但仅在女性中观察到 。在丹麦强制加碘盐实施前（n=405）和实施后（n=400）进行的类似横断面研究中，加碘后队列中低血清硒浓度与较大甲状腺体积及较高甲状腺肿大患病率存在统计学显著关联 。最后，在中国一项基于社区的研究（n=6,152）中，当碘状态充足或充足以上时，低硒状态地区（血清硒中位水平57.4 µg /l，四分位距39.4–82.1 µg /l）高于血清硒水平正常区域（103.6 µg /l，四分位距79.7-135.9 µg /l）；血清硒水平最低五分位数（<47 µg /l）人群甲状腺肿大患病率最高 。综合这些研究结果表明，硒状态对甲状腺大小的影响在碘充足个体中比在碘缺乏个体中更为显著，后者的主要驱动因素是碘状态。人类自身免疫性疾病 ，其特征为甲状腺淋巴细胞浸润及存在抗甲状腺球蛋白（TPO）和/或甲状腺球蛋白抗体 。 AIT 的病因学是多因素的，基于遗传背景与环境触发因素之间尚未完全理解的相互作用。有研究表明， AIT 患者的硒水平略低于健康对照组 ，这一结论在前述基于中国人群的研究中得到证实 。该中国研究显示，居住在硒充足县的个体发生 AIT 的风险显著低于低硒县居民（AIT 比值比0.47,95%置信区间0.35-0.65） 。自2002年以来，约有20项试验研究了硒补充剂对 AIT 的影响（表1） 。尽管2013年Cochrane系统评价得出结论认为这些试验异质性过高无法进行荟萃分析 ，但事实上已有数项荟萃分析显示，与安慰剂相比，硒补充硒可降低 TPO 抗体浓度 。然而，后续一项系统评价和荟萃分析得出结论：硒补充剂对疾病缓解、进展、降低左甲状腺素剂量或改善生活质量等临床重要性证据不足 。作者进一步质疑仅凭 TPO 抗体滴度下降是否足以支持常规使用硒补充剂 。
在一项针对96名中国患者的亚组研究中（基线血清硒浓度平均约为100 µg /l），硒补充对 TPO抗体滴度的影响似乎受到selenop 基因多态性（r25191g/a，即rs7579）的影响。经过3个月的硒补充后，AA基因型患者的血清 TPO 抗体滴度下降幅度明显大于GA或GG基因型患者，具体降幅分别为46.2%、14.5%和9.8% 。对参与者进行该多态性基因分型，可能有助于识别哪些 AIT 患者对硒补充反应最佳。在一项针对170名甲状腺功能正常但患有 AIT的波兰女性及41名匹配的健康对照者的研究中，左甲状腺素治疗中添加硒代蛋氨酸（200 µg /天）进一步抑制了淋巴细胞释放多种已知与自身免疫疾病相关的细胞因 子 ， 包括 IL-2、 IFNγ 和TNF 。此外，补充硒代蛋氨酸还伴随血浆C反应蛋白（炎症标志物）水平的降低 。在一项针对甲状腺功能正常但患有 AIT 的意大利女性试验中，补充硒代蛋氨酸下调了 IFNγ 诱导的趋化因子CXCL9和CXCL10，尽管安慰剂组的这些因子水平保持不变或升高 。然而，未观察到对甲状腺回声或 TPO 抗体滴度的影响 。相比之下，一项针对接受左甲状腺素治疗的 AIT 女性的小型奥地利研究发现，在补充200 μg /天硒（以亚硒酸钠形式）或安慰剂3个月前后，辅助性（CD4+）或细胞毒性（CD8+）T细胞释放的细胞因子谱未见显著差异 。在妊娠早期甲状腺抗体阳性（抗甲状腺 TPO 或甲状腺球蛋白抗体）的孕妇中，高达50%会发展为产后甲状腺炎，其中20%-40%将发展为永久性原发性甲状腺功能减退症 。一项在151名硒水平较低（平均血清硒浓度80 μg /l）的意大利孕妇中进行的高引用率随机安慰剂对照试验显示，与安慰剂组相比，每日补充200 μg 硒（以硒代蛋氨酸形式）的组别产后甲状腺炎和永久性甲状腺功能减退症发生率具有统计学显著性降低（硒组产后甲状腺炎28.6%，安慰剂组48.6%；永久性甲状腺功能减退症（硒组11.7%，安慰剂组20.3%）。英国一项针对孕妇的后续安慰剂对照试验发现，妊娠期间血清促甲状腺激素（TSH）和 浓度下降，但对 TPO 抗体滴度无影响 。该研究未涉及产后甲状腺炎。然而，与意大利研究 相比，英国研究存在样本量较小、基线 TPO 抗体浓度较低以及硒剂量显著不足的局限：英国研究中硒剂量为60 μg /天，而意大利研究中为200 μg /天。最新发表的另一项随机安慰剂对照试验针对甲状腺球蛋白或 TPO 抗体阳性的意大利孕妇补充硒 。该研究仅纳入45名女性（血清硒浓度中位数65 μg /l），若血清 TSH 浓度高于2.7mIU/l则接受左甲状腺素治疗。这些女性从妊娠早期至产后6个月被随机分配接受中等剂量硒（83 µg /天，以硒代蛋氨酸形式）或安慰剂治疗，此时硒治疗组发现两种甲状腺自身抗体均显著减少，而安慰剂治疗组出现抗体反弹 。甲状腺体积、回声、生活质量或母体和/或胎儿并发症发生率均未发现差异。格雷夫斯该疾病是一种自身免疫性疾病，具有多因素病因，其中甲状腺通过与促甲状腺激素受体结合的自身抗体被激活 。格雷夫斯病的观察性研究表明，达到缓解期的患者血清硒浓度高于复发患者 ，而新诊断格雷夫斯病患者的硒浓度低于对照组 。甲状腺功能亢进孕妇的硒水平也低于甲状腺功能正常孕妇 。后续研究发现，格雷夫斯眼病患者的血浆硒浓度低于单纯格雷夫斯病患者 ，提示硒缺乏可能是格雷夫斯眼病的独立危险因素。然而另一项研究未发现硒状态与格雷夫斯眼病严重程度或活动度存在显著关联 。2019年的一项研究表明，硒缺乏会增加甲状腺功能亢进症的风险，无论是格雷夫斯病还是结节性甲状腺肿 ，但补充硒并未影响 TSH 受体自身抗体水平和T细胞增殖。甲状腺功能亢进症风险的差异仅存在于男性患者中，这表明硒状态与甲状腺疾病风险存在性别二态性 。考虑到自身免疫性甲状腺疾病患者中女性和女孩占多数 ，这种潜在的性别差异尤其值得关注。两项对照试验表明，在格雷夫斯病中，与单独使用甲巯咪唑治疗相比，补充硒剂后甲巯咪唑治疗后的生化甲状腺功能恢复更快 。相比之下，2017年的两项研究发现没有硒对格雷夫斯病短期控制的影响 或复发率的任何改善 。研究结果的差异可能源于显示无效果的研究中基线硒补充水平不同 ，但无法简单归因于干预时长或硒制剂选择的差异。2018年一项系统评价与荟萃分析 以10项试验（共796例格雷夫斯病患者，其中6项为中文发表）为基础。分析表明，与安慰剂相比，硒补充剂可降低3和6个月时有效，但9个月时无效 。作者得出结论：在硒补充剂可被推荐用于常规临床护理之前，需要在更大规模的试验中进行验证 。2011年一项欧洲多中心、随机、对照试验评估了每日200 µg 硒（以亚硒酸钠形式）或1,200mg/day己酮可可碱或安慰剂对159名甲状腺功能正常且患有轻度Graves眼病的患者6个月的疗效 。作者报告称，接受硒治疗的患者生活质量改善、眼部受累减少且疾病进展减缓，这些益处在12个月随访时仍然存在 。遗憾的是，硒状态未被测定，且该研究结果尚未被重复验证。
实验室研究和基于人群的调查表明，充足的硒摄入可能有助于预防甲状腺功能亢进症。在正在进行的Catalyst试验中，将探索遗传学分析，该试验将472名接受左甲状腺素治疗的 AIT 患者随机分组。接受每日200 μg 硒（以富硒酵母形式）或匹配安慰剂片剂治疗12个月 。主要结局指标是疾病特异性健康相关生活质量（HRQL），通过甲状腺-特异性患者报告结局（ThyPro）问卷 进行评估，因为研究发现即使在甲状腺功能恢复正常后， AIT 住院患者的 HRQL 仍会受损 。
在Graves病领域，未来仍需开展更多试验来验证先前取得的积极成果。目前正在进行的草本试验旨在探究硒补充剂对Graves病合并甲状腺功能亢进患者接受抗甲状腺药物治疗后的缓解率影响。近500名患者被随机分配接受每日200 μg 的富硒酵母或安慰剂酵母治疗，疗程为24-30个月 。英国计划开展一项针对轻度Graves眼病患者的硒补充剂试验，试图复现既往研究结果 。
硒代谢的性别二态性进一步增加了临床环境中硒使用的复杂性；例如，最佳补充剂量和适当的硒状态生物标志物可能是性别特异性的 ，未来的试验应考虑到这一点并解释结果。
值得注意的是，针对 AIT 和Graves病的新试验可能改变当前临床实践 ——尽管缺乏证据且不了解患者硒状态，仍推荐补充硒。试验期间测定硒状态并监测患者自我用药情况，是结果解读的关键环节。亟需获得有力证据，以制定国际治疗指南规范硒补充剂的合理使用。
