李悦嘉.生殖医学杂志.2023

有研究报道，目前我国不孕不育症发病率接近15％，其中约50％与男性因素有关。男性不育的因素包括内分泌激素失调和精液质量下降。硒在男性生殖系统中发挥着重要作用，硒能促进睾酮合成并参与精子的发生及成熟等过程。人体中25％～40％的硒集中在生殖系统，机体硒水平对男性生殖功能和精液质量产生影响。

硒与生殖内分泌

雄性生殖细胞产生精子的过程依赖于正常的支持细胞功能和睾丸间质细胞分泌的睾酮（T）。Ｔ是男性生殖的主要性激素，其浓度与精子参数呈正相关，男性机体内高T水平是精子发生的必备条件。相关研究发现，硒可以通过调节细胞氧化应激以及细胞周期和凋亡相关基因的表达来影响睾丸间质细胞的增殖和凋亡。硒还可以通过激活ERK信号通路及其下 游基因 （StAR 和3β-HSD）的表达来促进睾丸间质细胞对Ｔ 的生成作用。毕慧玲等研究发现，不育男性血清硒水平低于健康男性，血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH和泌乳 素（PRL)均高于健康男性。Ol-uboyo等研究显示，不育男性血清硒和血清 Ｔ水平均低于正常生育男性，血清T与硒浓度呈显著正相关。芳香化酶P450 是一种催化雄激素转化成雌激素的限速酶，其水平升高会导致总T和游离T水平降低以及血清雌二醇(E2)水平升高，而 升高的E2水平又通过HPG 轴的负反馈调节进一步降低T产生。有研究显示，硒作为一种抗氧化剂可降低芳香酶水平并增加 Ｔ。临床实验表明不育男性服用含硒抗氧化剂，血清中的T水平明显增加，补硒能提高男性生育能力。
硒与抗炎抗氧化

硒和硒蛋白具有抗氧化作用和抗炎特性。NF-κＢ和MAPK信号通路负责调节细胞因子、趋化因子的表达，是炎症过程中必需的免疫介质。Zhang等研究发现，硒可以通过抑制NF-κＢ和MAPK的激活来抑制细菌脂多糖诱导的乳腺上皮细胞的炎症反应。Wang等研究发现，硒通过TLR2、NF-κＢ和MAPK 信号通路下调金黄色葡萄球菌刺激的牛乳腺上皮细胞中炎症介质TNF-α、IL-1β和IL-6基因的表达。因此，我们认为缺硒会通过影响相关硒蛋白合成导致细胞内蛋白质折叠功能障碍，造成内质网应激和炎性因子分泌增加。另一方面，炎症又会降低硒蛋白表达，导致机体氧化应激水平升高，从而进一步加重炎症。

硒拮抗重金属生殖毒性

Alharthi等研究表明，镉对雄性动物具有生殖毒性，能够抑制T产生，刺激氧化应激和炎性细胞因子产生、导致DNA损伤和生殖细胞凋亡，最终降低精子数量和运动能力。硒可以通过PPAR- γ／PI3K／AKt途径抑制镉的积累，拮抗镉引起的细胞凋亡，并改善镉暴露导致的氧化应激状态。Nenkova等研究发现，少弱精子症男性精浆中铁含量明显高于健康男性，而硒含量降低、丙二醛升高和谷胱甘肽降低，说明精浆中铁过多和硒减少通过氧化应激降低了精液质量。铁作为促氧化剂，能够催化O２- 和H2O2形成OH 自由基，精子质膜由于含有高比例的多不饱和脂肪酸最易受到OH攻击而发生脂质过氧化，导致精子功能障碍。外源性硒通过合成硒蛋白来减轻铁对男性生殖系统的毒性。铅暴露会导致氧化应激，引发炎症、热休克反应和自噬，造成睾丸损伤和生精障碍。硒能够通过增强抗氧化系统和抑制炎症改善睾丸组织损伤，拮抗铅对男性生殖系统的毒性。Cerklewski等研究发现，硒和铅具 有拮抗作用，适量补充膳食硒可缓解铅对大鼠的毒性。Li等研究显示，膳食硒补充剂通过增加硒蛋白的表达来降低动物血清中的铅水平，并减轻铅暴露诱导的NF-κＢ通路的激活。

硒与精液质量

临床研究现状：有研究表明，血液硒低水平的不育男性其精液质量较差，补硒可以改善精液质量。张凤凤等研究显示，男性血清硒与精浆硒含量呈正相关，正常男性血清、精浆硒含量均高于不育男性，给少弱精子症患者补硒可明显改善精子活力、浓度和形态。周琦等研究发现，精浆硒水平、GPX4mRNA与精子浓度、活力呈正相关，少弱精子症患者精浆 硒水平和GPX4mRNA显著低于正常男性。Akinloye等研究发现，少精子症患者血清硒、精浆硒浓度均低于正常健康男性。张凤凤等研究发现，富硒地区男性精液质量（精子活力、浓度）较非富硒组高，精子畸形率和DNA碎片率低于非富硒组。精子DNA碎片率与精子活力和形态呈负相关，其水平过高影响精子的受精能力。研究还显示，健康男性精子顶体酶活性高于少弱精子症患者，补硒可以提高精子顶体酶活性。焦瑞宝等研究发现，硒能够降低精子脂质过氧化水平，精浆硒与精浆MDA水平呈负相关。Nenkova等的结果表明，男性精液质量差的精浆硒含量明显低于健康男性。另外，精液硒过高可能影响精液质量。蔡文娟等的研究显示，精子密度与精浆硒水平呈正相关，正常生育男性呈正态分布，机体硒水平降低会导致生精障碍，升高则破坏精子结构。Seyedi等给健康金鱼饲喂硒纳米颗粒，结果显示高浓度硒组精子质量下降，精子DNA损伤明显增加。

综上所述，硒是维持雄性生殖能力的重要元素，其生物学功能主要为抗氧化和抗炎特性。硒通过硒蛋白发挥其生物学作用，精浆GPX4 和Sepp是良好的精子质量标志物。硒与锌同属第四周期元素，两者联合应用是否会产“协同”效应还有待深入探讨。通过硒对男性生殖影响的研究，可为男性不育的临床治疗提供参考。