Vassalle C.Molecules ,2021

Selenium: An Element of Life Essential for Thyroid Function

硒和甲状腺激素脱碘酶

甲状腺是单位组织硒含量最高的器官，它以SeCys（硒代胱氨酸）的形式存在。SeCys由UGA密码子编码，通常被认为是翻译的终止密码子。在蛋白质翻译过程中，驱动SeCys插入的信号是位于30个未翻译区域的干环mRNA结构，称为“SeCys插入序列”（SECIS）。在翻译过程中，当核糖体遇到UGA密码子时，SECIS元件允许将UGA重新编码为SeCys特异性密码子，在此过程中，涉及两个关键因素：与核糖体相关并稳定结合SECIS元件的SECIS结合蛋白2（SBP2）和SeCys特异性翻译延伸因子（eEFSeCys），与SeCys-tRNA相互作用，并允许SeCys并入延伸多肽（见图1）。

最早发现的硒蛋白是GPx，它可以保护细胞免受氧自由基损伤；TrxR，被认为是一种强大的抗氧化化合物参与多种转录因子（即NF-Kb、Ref-1、P53）的调节；三种脱碘酶亚型（D1、D2和D3）与TH调节密切相关，几乎存在于生物体的所有组织中。脱碘酶是29–33 kDa的整膜硒蛋白，由单个跨膜结构域形成，并形成二聚体结构。SeCys位于三种酶的活性部位，位于分子的N端部分，对脱碘过程中发生的亲核攻击至关重要。有趣的是，D2在蛋白质的C端部分有一个第二个SeCys，但其功能仍然大部分未知，即使它对酶活性不是至关重要的。这三种酶具有不同的细胞位置，这取决于它们的功能作用，因为D1和D3位于质膜水平，而D2位于内质网膜。甲状腺素（T4）是甲状腺产生的主要TH，通过T4分子的外环脱碘作用，由D1和D2转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）。T3被认为是生物活性激素，而T4主要是促激素。T3和T4都可以通过D3和D1的内环脱碘而失活，其中分解代谢失活产物分别为反向T3（rT3）和T2。在生理条件下，这三种酶的作用是维持THs的内环境平衡及其在体内的活性。尤其是，D1负责调节循环中的TH水平，而D2和D3则参与细胞内T3浓度的局部控制。实际上，体内所有组织都通过循环T3接收相同的信号；然而，生物反应和T4对T3的转化主要取决于靶组织中D2和D3的活性，符合局部代谢的要求。

硒和甲状腺炎

HT也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种自身免疫性疾病，其特征是自身反应性淋巴细胞侵入甲状腺，导致甲状腺功能减退。一些数据表明，HT患者的硒水平低于健康受试者，并且与TSH或抗甲状腺抗体水平呈负相关。在丹麦轻度缺碘地区进行的一项研究中，硒缺乏与碘摄入前后甲状腺体积和结节形成有关。此外，据报道结节性甲状腺肿患者的Se显著降低。由于目前的证据表明，硒缺乏是甲状腺体积增大、甲状腺功能减退、HT和甲状腺结节的危险因素，因此可以合理地建议在HT患者的硒缺乏地区补充硒。例如，当对居住在波兰低硒地区的甲状腺功能正常或亚临床甲状腺功能减退的新诊断和先前未经治疗的HT患者施用硒（100微克/天，持续6个月）时，可显著降低抗甲状腺过氧化物酶抗体的水平。此外，HT患者每天服用200µg硒酵母片至少6个月，通过提高抗氧化活性改善甲状腺自身抗体和甲状腺功能。“SETI研究”表明，短期补充SeMet与血清TSH水平正常化相关，50%的慢性自身免疫性甲状腺炎引起的亚临床甲状腺功能减退患者在停用Se后可以维持6个月的TSH水平。因此，考虑到低硒水平与发展抗甲状腺抗体的风险增加有关，并且补充硒可以降低TPOAb滴度，我们可以假设减少甲状腺功能减退治疗所需的左旋甲状腺素剂量和/或预防亚临床甲状腺功能减退症的进展是可行的。事实上，2016年发表的一项荟萃分析报告称，在LT4治疗的AIT人群中，补充硒会在3、6和12个月后降低甲状腺自身抗体水平，而在未治疗的AIT队列中，补充硒会在3个月后降低甲状腺自身抗体水平。

硒和甲状腺功能亢进

GD是一种自身免疫性疾病，其特征是产生促甲状腺免疫球蛋白，具有与促甲状腺激素（TSH）相似的作用，并由此产生THs过多。新诊断GD患者的硒水平较低。此外，GD疾病缓解（在随访20.1个月的受试者中）与血清硒水平较高（>120µg/L）相关，而血清硒水平与TSH受体自身抗体（TRAb）呈负相关，表明硒对甲状腺自身免疫过程和GD预后有有利影响。因此，许多研究试图评估补充硒与传统药物联合治疗GD患者的疗效。现有数据表明，补充硒可增强复发性GD患者抗甲状腺药物（如甲巯咪唑）的疗效，降低TRAb水平，使其趋于正常化，尽管其他研究未发现对临床病程或血清学参数（如游离三碘甲状腺原氨酸/游离甲状腺素比率3/fT4）、TRAb、，中度至重度格雷夫斯眼病的患病率、甲状腺体积、缓解率有显著影响。在这种情况下，最近的一项系统综述和荟萃分析包括10项随机试验，其特点是补硒期为3个月或6个月，揭示了对GD患者fT4、fT3、TSH和TRAb水平的临床和统计显著影响，而相反，9个月的补硒方案并未证明有效。这些不一致且明显矛盾的结果可能归因于研究之间的差异，例如治疗期和随访时间的长短、样本量、患者的异质性、疾病分期和Se状态的变异性（通常取决于地理区域）。此外，研究通常不会测量硒的基线水平，尽管如果硒摄入量和血清水平足够，补充硒不会带来任何益处，但它可能对硒缺乏患者更有效。

硒和甲状腺眼病（GO）

GO是一种眼眶和眶周组织的自身免疫性炎症性疾病（TSH受体和TSH受体抗体罪魁祸首），在GO中女性发病率高于男性，估计在欧洲的患病率为90-155/100000。由于GD患者的GO亚群硒水平低于无眼病的受试者，且严重的硒缺乏与更严重的GD眼病相关，GO患者的补硒问题引起了极大的兴趣。硒可能影响GO的一些作用与其抗氧化作用有关，包括减少眼眶成纤维细胞中促炎细胞因子的增殖和分泌以及透明质酸的释放。2021欧洲格雷夫斯眼病组织（EUGOGO）关于亚硒酸钠（200µg/天，持续6个月）或SeMet（100µg/天）的指南确认了在轻中度病例中使用硒的建议，以实现GO生活质量（QoL）和整体眼科结果的更高改善率，防治GO向更严重的疾病进展。

结论

硒是生命必需的微量矿物质，是甲状腺功能的支柱，是甲状腺硒蛋白的活性成分。一些研究表明硒缺乏与自身免疫性甲状腺疾病之间的关系以及在这些情况下补充硒是有益处。只是所需的最佳血浆硒水平、硒摄入量、状态和健康之间的明确关系需要在未来进一步确定。