Lutz Schomburg .Int. J. Mol. Sci. 2021

摘要：微量元素硒（Se）是人类饮食的重要组成部分；此外，观察到硒缺乏会增加健康风险。足够高的硒水平是充分免疫反应的先决条件，硒缺乏地会发生可预防的地方病。Se状态的生物标记物在怀孕、严重疾病或新冠肺炎时显著下降，达到极低的浓度。尤其是这些情况与自身免疫性疾病（AID）的风险增加相关。观察到补充硒在怀孕，自身免疫性甲状腺疾病，恢复严重的疾病时对免疫系统的积极影响。然而，一些研究报告没有结果；数据库很小，随机试验也很少。目前对AID和硒缺乏之间的联系已有进展，但硒和类风湿性关节炎及1型糖尿病的研究迫在眉睫。尽管存在这些知识不足，但认识到严重的硒缺乏可能触发对易感受试者的援助似乎是及时的。改善饮食选择或补充硒是避免严重硒缺乏的有效方法，从而降低AID风险并改善病程。在临床和治疗过程中需要个性化的方法，而对于习惯性低硒摄入的地区，应考虑在人群范围内采取措施。35 年来，芬兰一直在食物链中添加硒——根据今天的知识，这是一个明智而值得称赞的决定。不幸的是，硒缺乏的健康风险往往被忽视，而补充硒可能产生的副作用被夸大，导致忽视这种安全和有前途的预防和辅助治疗方案。在妊娠、重病或 COVID - 19感染者的随访情况下尤其如此，在这些情况下，大量的硒缺乏已经形成，并与 AID 风险、长期健康损害和恢复缓慢相关。

硒和硒蛋白

硒在不同的组织和器官中表达不同的硒蛋白来发挥作用，越来越多的遗传性疾病研究表明硒在其中发挥着重要的作用。直到最近，维生素E、硒蛋白之间的紧密相互作用以及脂质过氧化物的积累诱导组织变性和损伤才被确定为一种保守且紧密协调的细胞死亡机制，称为铁死亡。这些见解有助于更好地理解硒和硒蛋白与能量代谢和损伤以及衰老和衰变的分子相互关系，作为硒在急慢性疾病中保护作用的基础。

硒对人类健康作用的全球临床研究不均衡

这是硒在医学上的另一个特点，许多重要而有意义的研究都是在缺硒地区进行的。这解释了在AID联合硒的研究分布不均衡，中欧、中国、土耳其和伊朗是相关研究特别活跃的地区。

硒与桥本甲状腺炎

研究显示宁山是低硒摄入人群，资阳为高硒摄入人群，所以宁山甲状腺疾病的发病率是资阳甲状腺疾病发病率的2倍左右。

对于妊娠期女性，从怀孕的第一个阶段到第四个阶段，血硒水平不断的降低，最低时血硒<45ug/L，严重低于健康人群。在妊娠期补硒，产后甲状腺炎（PPDT）和永久性甲状腺炎（PHT)的发病率显著降低，约为对照组的2倍。

硒缺乏引起的免疫功能障碍--可能的分子机制

硒供应超过硒蛋白饱和表达的需要，对免疫系统几乎没有影响，这突出了硒蛋白的基本作用及其在淋巴细胞正常功能中的充分表达。疾病或妊娠期硒状态的下降将损害正常的硒蛋白的生物合成和正常的免疫系统功能。因此，与淋巴细胞活性相关的硒蛋白家族或成员，以及在抗原加工和MHC依赖性呈递中具有一般作用的成员，是硒替代的主要目标，并构成硒缺乏症免疫功能障碍的主要原因。特定硒蛋白的亚优化表达影响的生化和生理途径包括细胞内过氧化物和氧化还原浓度、内质网中新合成蛋白质质量控制失败、钙信号受损、细胞成分过度氧化和铁死亡。

补充硒的潜在毒性

一种潜在毒性为摄入超生理剂量的高剂量的硒可能是有毒的，且与摄入的硒化合物的分子形式及其代谢有关。例如在中国湖北省自然富硒的恩施县观察到了地方性硒中毒，由于使用了含硒量极高的石煤，该县的硒摄入量达到了每天约5000µg的峰值。

另一种潜在的毒性为使用缺乏适当质量控制的硒补充剂，使用错误配制的硒制剂导致了几起动物中毒事件。例如，接受过量补充硒的小马突然死亡，导致血清浓度超过1000µg/L。在食用错误配方的膳食补充剂的受试者中也发现了类似的发病率。

然而，人类似乎对急性硒中毒具有较强的抵抗力，因为每天服用含22–32mg硒的药丸所描述的大多数症状都是可逆的，幸运的是，没有发生致命的过程。更令人惊讶的是一些病例报告如，在妊娠7至12周期间，孕妇每天服用200mg硒（即，比临床试验中普遍接受的最大剂量高1000倍）。这些妇女因严重的硒中毒而失去了头发和指甲，但令人惊讶的是，她们在足月时生下了一个健康的孩子。这些例子表明，补充硒可能是有毒的，甚至是致命的，而与健康支持或自杀意图的潜在动机无关。然而，导致急性硒中毒的剂量远远高于临床研究中应用的或高质量补充剂提供的推荐剂量，所以，每天食用200µg硒被证明是安全的。

硒缺乏是自身免疫性疾病的潜在触发因素

图（A） 细菌或病毒感染、急性或慢性疾病、艾滋病、外科手术、肝病或妊娠与炎症、细胞因子水平升高和硒水平下降的恶性循环相关。在这些情况发生期间和之后，可能会发生自身免疫性疾病。

图（B）与疾病相关的硒含量下降到某一阈值以下，进入一个临界浓度范围（“危险区”）会损害正常的免疫系统功能，并可能破坏自我耐受，从而导致自身免疫性疾病。虚线1表示在正常情况下，与疾病相关的硒下降是短暂的，随着时间的推移而恢复。虚线2表示病死率与严重的硒水平下降且无法恢复有关。虚线3表示补充硒降低了硒槽和硒水平恢复花在严重缺乏症上的时间，从而可能提高恢复的几率。虚线4表示早期补充硒可以降低落入严重缺硒和免疫系统衰竭危险区的风险，从而从足够高的状态开始，理想情况下结合充分的监测，以提供必要的量并避免副作用，即替代所需，而不补充超出需求的剂量。

结论

微量元素硒对免疫系统的正常功能至关重要，严重的硒缺乏会损害免疫反应，并容易患自身免疫反应性疾病，这是自身免疫性甲状腺炎最主要的特征。细胞因子水平升高的主动免疫系统对肝脏硒蛋白生物合成和循环中的硒蛋白分泌产生抑制作用，导致硒代谢降低和整体硒状态受到抑制。急性或慢性严重硒缺乏会干扰免疫系统，而不管潜在原因（如感染、怀孕、创伤、癌症、营养不良、手术）。值得注意的是，导致低Se状态的条件与已知的AID触发因素重叠，并表明潜在的直接因果关系。这种相互关系和补充硒对甲状腺的益处已经牢固确立，但对于其他常见的AID则尚未确立。因此，在预防和治疗过程中，避免严重的硒缺乏可以降低AID风险并缓解疾病症状。