Ali Razaghi.European Journal of Cancer.2021

硒刺激抗肿瘤免疫：对未来研究的启示

摘要：硒是一种重要的微量元素，通过硒蛋白（如谷胱甘肽过氧化物酶）的氧化还原调节免疫功能，保护免疫细胞免受氧化应激。然而，在癌症中，硒具有取决于浓度的生物双峰作用。在营养性低剂量下，硒根据其形式可能起到抗氧化剂的作用，防止氧化应激，支持细胞存活和生长，从而起到化学预防作用；而在超营养高药理学剂量下，硒作为促氧化剂诱导氧化还原信号和细胞死亡。迄今为止，已经进行了许多关于硒摄入在降低癌症发病率方面的益处的研究，表明硒可能起到免疫刺激剂的作用，即通过激活免疫细胞逆转肿瘤微环境中的免疫抑制向抗肿瘤免疫转化（例如：M1巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞）并释放促炎细胞因子如干扰素γ；然而，很少有研究探讨超营养或药物剂量的硒对癌症免疫的影响。因此，本综述系统地分析了目前关于硒如何刺激免疫系统对抗癌症的知识，并为未来的研究奠定了基础。这些知识有望设计含硒化合物的组合疗法和免疫疗法等其他方式，以降低不良反应并提高治疗效果。

硒：营养水平的化学预防

越来越多的证据表明硒在癌症风险和发病率中的化学预防作用。在营养水平（定义为足以饱和硒蛋白的量）下，硒作为抗氧化剂发挥作用，并通过清除活性氧（ROS）对癌症发挥可能的化学预防作用；从而防止DNA损伤和突变的发生。硒状态对癌症的影响已在几项临床试验和人类流行病学研究中进行了研究，表明高硒状态在预防肺癌复发和不同癌症类型患者中的有益作用。此外，营养预防癌症试验表明，富硒酵母可降低结直肠癌、前列腺癌和肺癌的发病率和死亡率。最近，一项涉及300多名肺癌患者的人类干预研究表明，硒血清水平超过69 ug /L与总体生存率的提高显著相关。

硒：在超营养水平的化学治疗

相比之下，超营养水平或药理学剂量氧化还原活性的硒化合物（如亚硒酸盐）或氧化还原活性Se代谢物（如硒酸盐）与硫醇和氧发生反应，引起氧化应激，即硒的药理学剂量对癌症起到促氧化作用。例如，我们发现，与正常细胞相比，耐药的恶性细胞（肺癌细胞）对亚硒酸盐的药理学剂量更敏感。建议的机制包括靶向耐药表型，增加硫醇水平、诱导氧化还原酶、更高的代谢率和诱导代谢和清除外源生物（如细胞抑制药物）的能力。这些机制包括膜泵，如多药耐药蛋白（MRP）超家族、胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白和高细胞内谷胱甘肽水平，即MRP和逆向转运系统Xc加速Se摄取，导致与正常细胞相比恶性细胞积聚了更多的硒，更高水平的谷胱甘肽和细胞内硫醇，以及肿瘤微环境（TME）中更高的代谢率和氧供应，促进硒化物或单甲基硒醇、氧和硫醇之间的氧化还原循环，导致肿瘤细胞中的非化学计量氧化应激。总的来说，硒具有作为癌症化疗药物的巨大潜力。但迄今为止，只有少数临床试验用于评估硒在癌症中的药理作用。2015年，我们发表了第一个在人类中使用亚硒酸钠治疗高耐受性癌症患者（IV至终末期）的系统I期临床试验，最大耐受剂量确定为10.2mg/m2体表积。

硒对先天性和适应性免疫的影响

在非恶性条件下，向（缺硒）巨噬细胞补充硒通过将巨噬细胞活化从促炎表型M1转换为抗炎表型M2来减弱巨噬细胞的促炎功能。因此，理论上预计巨噬细胞的M2表型分泌抗炎细胞因子如IL-10抑制肿瘤生长。补充硒还可以保护中性粒细胞免受内源性氧化应激。此外，对于中性粒细胞趋化性至关重要的白三烯B4合成因硒摄入而在巨噬细胞中受损。血清硒浓度与老年人自然杀伤（NK）细胞数量和活性的增加呈正相关。此外，膳食硒摄入通过增加NK细胞表面IL-2受体（IL-2R）的表达，增强了小鼠NK细胞的细胞毒性功能，导致活化的NK细胞裂解活性升高，并增强了细胞毒性前体细胞的增殖和克隆扩增，预计活化的NK细胞对各种肿瘤细胞具有细胞毒性，并分泌免疫调节细胞因子如IFNy和TNFa。

硒的双峰作用

硒作为一种抗氧化剂或一种有毒的促氧化剂的作用一直受到广泛的争论。硒在细胞中既可以作为促氧化剂又可以作为抗氧化剂。例如，硒缺乏可能导致氧化应激，因为硒蛋白如GPx和TXNRD的水平降低。相反，过量硒可能通过氧化、蛋白质巯基交联和提高ROS生成而导致氧化还原转变，导致细胞死亡。总的来说，硒的化学预防作用主要是通过选择性非酶（如GPX和TXNRD）的抗氧化功能介导的，因为硒的补充增加了人类的GPx1和GPx4活性。此外，膳食硒的摄入增加了一些硒蛋白的表达。例如，小鼠的T淋巴细胞在Se状态下表现出更高的GPx1和TXNRD1活性。此外，包括Akt、IL-1、NF-kB和TNFa在内的炎症调节因子/介质的基因表达与Se状态相关。由于TXNRD1促进NF-kB的最大DNA结合活性，我们可以假设Se可能通过增强抗氧化硒蛋白的活性激活NF-kB和下游炎症途径。
此外，活性氧激活在癌症中可以起到双刃剑的作用。ROS的适度生成通过信号通路（例如PI3/Akt/mTOR、PTEN、MAPK和VEGF/VEGFR）导致癌症进展。相反，高活性氧生成通过靶向上游激酶（如IKK、NIK和Akt）激活NF-kB途径启动细胞凋亡来抑制癌症进展，随后引发促炎性细胞因子的分泌。迄今为止，类似地，在使用药物/超营养水平的硒治疗后，癌症中的细胞毒性机制和细胞因子表达可能遵循类似的模式。因此，即使假定硒在癌细胞中起到毒性促氧化作用，作为替代假设，硒仍然可以通过激活NF-kB途径刺激促炎反应，即硒作为抗氧化剂或促氧化剂，理论上可以通过NF-kB激活在细胞中诱导促炎反应。然而，需要进行机制研究来发现Se激活NF-kB的途径。

结论

硒根据浓度具有双峰生物作用。在低营养剂量下，硒通过硒蛋白作为抗氧化剂，清除活性氧，支持细胞存活和生长；而在超营养高药理学剂量下，硒作为促氧化剂产生活性氧并诱导细胞死亡。在癌症方面，研究主要集中在硒摄入在降低营养水平癌症发病率方面的益处；然而，很少有研究探讨超营养或药物剂量硒对癌症的影响。特别是，硒对癌症免疫的影响主要被忽略，未来需要更多关注，因为硒在很大程度上被认为是通过硒蛋白的抗氧化活性调节免疫功能的基本元素，保护免疫细胞免受氧化应激。迄今为止，研究硒在营养水平上对癌症免疫的影响的研究表明，硒可能起到免疫刺激作用，即通过激活免疫细胞来逆转TME中的免疫抑制，从而实现抗肿瘤免疫。（CD8+T淋巴细胞、M1巨噬细胞、中性粒细胞和活化的细胞毒性NK细胞数量增加）和释放促炎细胞因子（如IFNy和TNFa）。未来，需要进行更详细的研究，以阐明在TME中，特别是在临床和药理学阶段，Se的免疫刺激作用所涉及的途径、免疫细胞和细胞因子。关于硒的免疫增强效应的此类知识有望设计含硒化合物和其他方式（如免疫疗法）的组合疗法，以降低不良反应并提高治疗效果。