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甲状腺结节发病危险因素研究进展

2025/8/14

朱婧媛.山东医药.2024

摘要：甲状腺结节是内分泌系统常见病变，近年发病率显著上升。甲状腺结节的发病涉及多种因素，包括环境变化、生活方式改变、遗传因素等。研究显示，适当的碘摄入可能对甲状腺结节具有预防作用，但过量可能导致其他甲状腺疾病。硒的摄入与甲状腺结节的关系尚不明确，但补充硒可能有助于治疗。环境内分泌干扰物如双酚A、邻苯二甲酸二邻苯二甲酸酯与甲状腺结节及甲状腺癌的发生有关。此外，甲状腺功能异常、性别差异、高龄、胰岛素抵抗、昼夜节律紊乱、基因突变和负面情绪等均与甲状腺结节的发生发展密切相关。

1.碘摄入量

碘元素既是合成甲状腺激素的主要成分，也为甲状腺细胞增殖提供了必需的微环境。过去认为，碘缺乏和碘过量都会导致甲状腺结节发生，但近期研究发现，碘状态并不影响甲状腺结节的发生。且长期补碘情况下，碘摄入量增加与甲状腺结节呈负相关，并成为防止甲状腺结节发展的保护因素。尽管研究表明更多的碘摄入量对甲状腺结节具有预防作用，但碘摄入的增加会导致其他甲状腺疾病。

2.硒摄入量

甲状腺是人体每单位组织中硒含量最高的组织。硒蛋白具有抗氧化、抗炎、产生活性甲状腺激素等诸多功能。既往研究发现硒缺乏可能会增加甲状腺肿大的发病率，促进多发性甲状腺结节形成。但更大样本的研究则发现血液硒水平较低的女性除游离T4 水平较低外，其与甲状腺结节的发生并无明显联系。但也有学者报道肌醇联合硒治疗亚临床甲状腺功能减退症，患者结节大小、数量、超声弹性评分及促甲状腺激素（TSH）水平均明显降低。因此，尽管对硒摄入量与甲状腺结节发病的关系尚有争议，但通过食物或药物补充硒元素可能是甲状腺结节的潜在治疗方案。

3.双酚A和邻苯二甲酸二邻苯二甲酸酯（DEHP）

双酚A和DEHP广泛存在于环境中。双酚A可能是一种与甲状腺癌发病相关的潜在甲状腺干扰化学物质，使用双酚A及双酚A与DEHP联用可诱导HDAC6表达，抑制抑癌基因表达，促进甲状腺肿瘤发生，而单独使用双酚A或双酚A与 DEHP代谢物邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯联用可诱导不依赖于HDAC6的人甲状腺Nthy-ori3-1细胞增殖，并激活ERK信号通路。上述研究表明，环境中常见的双酚A和DEHP联合暴露是甲状腺癌的危险因素。研究发现，BPAF与DEHP暴露使甲状腺结节患者患分化型甲状腺癌的风险高出十四倍以上。

4.甲状腺功能异常

血清TSH参与甲状腺摄碘与碘代谢过程，同时促进甲状腺细胞增生，可引起弥漫性甲状腺肿，甚至出现甲状腺结节。高TSH水平被认为是甲状腺结节形成和结节性甲状腺肿发病率增加的危险因素。最新研究表明，甲状腺功能正常者的高TSH水平与甲状腺恶性肿瘤发病风险显著相关，恶性结节患者血清TSH水平明显高于良性结节患者，当TSH水平>2 mIU/L时，恶性甲状腺结节比例明显高于良性甲状腺结节，该结论也为通过TSH水平鉴别甲状腺结节良恶性提供了新的证据。

5.性别差异

性别是甲状腺结节发展相关的独立危险因素。女性患甲状腺结节的风险比男性高2.2倍。国外一项回顾性研究也表明，女性有着更高的甲状腺结节发病率。临床研究表明，患有子宫肌瘤的女性患甲状腺肿和甲状腺结节的风险增加，而子宫肌瘤和甲状腺结节都受雌激素水平影响，致甲状腺结节与子宫肌瘤发病率呈正相关。另有学者发现较低的性激素结合球蛋白水平与男性甲状腺结节发病显著相关。此外，碘过量对甲状腺结节的影响在男性和女性可能有所不同。数据表明，男性尿碘浓度（UIC）低于527 μg/L时，UIC与甲状腺结节发病呈负相关，当UIC高于527 μg/L时，UIC与甲状腺结节发病呈正相关。对于女性来说，较高的UIC始终与甲状腺结节的发病呈负相关。

6.高龄

甲状腺结节在老年患者中很常见，表现出年龄特异性，随年龄增长，甲状腺结节患病率逐渐增加，百岁老人中甲状腺结节患病率达74.2%。在结节绝对数方面，甲状腺结节个数也随年龄增长而增加。一项大样本前瞻性研究结果显示，甲状腺结节数量从20 ~ 29岁患者的平均1.55个增加至≥70岁患者的平均2.21个。DONG等研究发现，甲状腺结节患者的平均年龄在50岁以上。老年人罹患甲状腺结节的风险高，因此，应将甲状腺结节筛查纳入50岁以上人群体检，尽早发现并干预。

7.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗被认为可能是甲状腺结节的危险因素。研究发现，甲状腺结节形成与胰岛素抵抗存在显著关系。TANG等进一步研究发现，甲状腺结节体积、大小皆与胰岛素抵抗指数呈正相关。多数学者认为，胰岛素抵抗水平与甲状腺结节血管的分布、构建和密度有关，与血液供应增加也有关，胰岛素抵抗增强可能有助于结节的生长和进展，但其相关机制尚需进一步研究。

8.昼夜节律紊乱

昼夜节律是在生物体内存在的、以近似24 h为周期的生物节律。研究发现，昼夜节律被破坏是因为内分泌系统和细胞周期进程被扰乱，致使生物钟基因表达谱异常，导致甲状腺结节发生。RIZZA 等通过回顾性研究发现，长期固定生物钟被改变的轮换夜班工人比固定白班工人有更高的甲状腺结节发生风险，且与甲状腺结节数量增加有关。

9.基因突变

甲状腺良性结节具有不同于甲状腺癌的独特分子特征，为两者各有独立起源的观点提供了基因组证据。一项队列研究纳入了良性甲状腺结节患者和甲状腺癌患者，观察发现，体细胞组蛋白赖氨酸甲基转移酶1（EZH1）基因突变导致滤泡上皮细胞局部增殖，是一种与甲状腺癌不同的遗传途径。B型raf原癌基因V600E（BRAFV600E）是甲状腺癌的癌基因之一。目前认为BRAFV600E基因与甲状腺结节的性质及甲状腺癌的发生发展密切相关，该基因通过丝裂原活化的蛋白激酶依赖性过程发挥致癌潜力；而端粒酶逆转录酶启动子（TERT）的2个变体（C228T和C250T）为E26转录因子创造了一个共有结合位点，以增强TERT的转录活性，这可能导致肿瘤细胞生长增强。此外，子宫球蛋白相关蛋白1 （UGRP1）基因在甲状腺结节和甲状腺癌的阳性表达率分别为4.3%和2.2%，正常甲状腺组织中 UGRP1表达呈阴性。UGRP1可能作为区分正常甲状腺和甲状腺癌的参考指标之。

10.负面情绪

焦虑、抑郁负性情绪可能是甲状腺结节的致病因素。有学者发现，焦虑自评量表评分高于平均值者患甲状腺结节的风险是低于平均值者的5.656 倍，抑郁自评量表评分高于平均值者患甲状腺结节的风险是低于平均值者的5.996倍；研究还显示，初诊甲状腺结节受检者焦虑、抑郁症状检出率较高，其原因可能是抑郁、焦虑情绪的持续状态或反复发生对于人体是一种应激因素，可引起大脑皮质和下 94 丘脑发生变化，抑制免疫系统功能，干扰内分泌功能，从而影响甲状腺激素的正常合成与释放，进而引发甲状腺结节。此外，焦虑障碍患者促肿瘤基因N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDARs）及其NR2A亚基表达较高，NMDARs过表达会影响甲状腺结构和功能，与甲状腺结节的发病有关，而NR2A亚基在多结节性甲状腺肿和甲状腺癌组织中广泛表达。因此，对于咨询及治疗焦虑、抑郁的患者，建议增加甲状腺结节筛查，对于治疗焦虑、抑郁的药物是否会导致甲状腺结节的发生，目前还需进一步研究。

总之，多项研究表明，环境因素、甲状腺功能、性别、年龄、胰岛素抵抗、昼夜节律、基因调控、情绪等与甲状腺结节的发病密切相关。这些研究对甲状腺结节的预防及治疗手段也有所启示，如充足的碘摄入、适量硒的补充、远离有害物质的环境、保持心情愉悦、良好的生活习惯、甲状腺结节定期筛查、无创基因检测鉴别良恶性甲状腺结节及评估预后等。同时存在的其他可能导致甲状腺结节发生的病因及危险因素如饮食习惯等尚需进一步研究明确。

甲状腺结节发病危险因素研究进展

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