硒 （Se） 是硒蛋白中的关键元素，硒蛋白是体内生理功能的关键生物分子。作为硒含量较高的器官，中枢神经系统可以表达所有 25 种硒蛋白，通过减少氧化应激和炎症反应来保护神经元。然而，硒水平降低在多种神经系统疾病中普遍存在，不利于患者的治疗和预后。因此，硒的生物学研究已成为研究微量元素在神经保护中的关键作用的焦点。本文对神经系统疾病的致病机制、硒的保护机制以及硒蛋白的神经保护功能进行了全面综述。硒蛋白在神经系统疾病中的作用如下表：

1.硒在缺血性脑卒中的应用

2.硒治疗剂治疗阿尔茨海默病

除了Tau和Aβ之外，自噬与AD的发病机制密切相关。研究人员已经证明，由ROS积累和神经炎症驱动的自噬功能障碍加速了AD的进展。因此，调节自噬水平是减轻AD的一种有前途的策略。研究发现硒可以调节自噬、氧化-还原平衡和抗炎信号通路。Ding等回顾分析了活性SEIs对富含硒的食物对神经元和肠道应激反应的影响，发现SEIs不仅通过抑制MAPKs/NF-κB通路激活的Nrf2发挥抗炎和抗氧化作用，而且还通过激活AMP激活的雷帕霉素（AMPK/mTOR）通路的AMP活化蛋白激酶/哺乳动物靶标来增强Aβ清除和缓解记忆障碍。

NMDAR 系统的过度激活会诱导谷氨酸神经毒性，从而导致 AD 治疗中的神经元死亡和突触丧失。SelK是一种定位于内质网并在免疫细胞中高度表达的硒蛋白，参与各种免疫细胞的增殖和分化。这种干预改善了突触和树突棘的结构可塑性，增强了它们的认知功能。值得注意的是，SelK在AD患者和小鼠模型的大脑中显着下调。有毒的Aβ原纤维不仅会引起小胶质细胞的Aβ吞噬障碍，还会刺激神经元Aβ的分泌。SelK的过表达通过调节小胶质细胞的迁移和吞噬作用来影响中枢神经系统的免疫功能。Zhang等人证实，SelK缺乏会损害其小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，并加剧5xFAD（具有五只家族性AD的转基因小鼠）小鼠的认知缺陷，而SelK的过表达可以通过与硒代蛋氨酸孵育来逆转这一过程。机制研究表明，SelK通过DHHC6参与CD36的棕榈酰化，调节CD36在小胶质细胞质膜上的定位。这种调节增强了小胶质细胞对 Aβ 的吞噬作用，并有助于减弱 AD 进展。

在AD患者的大脑中观察到表明铁死亡的信号，包括GPX4的失活。Wang等报道了多功能双硒化纳米球可以实现破坏Aβ聚集和抑制Tau过度磷酸化的双重作用。用LPFFD肽修饰的Se纳米颗粒（SeNPs）与Aβ42的中心序列特异性结合，选择性地与Aβ42相互作用，促进Aβ42聚集体的破坏，抑制铁死亡。此外，用神经生长因子（一种抑制剂 （NGF））修饰的 SeNPs，抑制 Tau 过度磷酸化，显着降低了 APP/PS1 小鼠的 Tau 磷酸化和神经胶质细胞活化。根据这项研究，这些多功能双硒化纳米球NPs有效恢复了GPX1/4的表达水平，增强了脑组织的抗氧化能力，减少了神经元损伤和神经原纤维缠结，防止了神经元铁死亡，并最终改善了APP/PS1小鼠的认知缺陷。因此，硒蛋白通过抑制 Aβ 和 Tau 异常和增强神经保护在调节 AD 病理方面显示出潜在的治疗益处，而硒蛋白可以影响小胶质细胞活性并抑制铁死亡以改善认知功能。

3.硒在帕金森病中的机制和治疗潜力

帕金森病 （PD） 的主要病理变化是 α-突触核蛋白纤维聚集形成路易体。这导致中脑黑质多巴胺能神经元变性和坏死，从而显著降低纹状体中的多巴胺水平。此外，氧化应激在帕金森病的发展中起着重要作用。根据文献研究，多巴胺替代疗法是最常用的临床治疗方法，可在不改变疾病进展的情况下缓解症状。除了药物干预之外，研究人员还在研究帕金森病的新疗法，包括免疫疗法和干细胞疗法。然而，免疫疗法由于成本高、脱靶效应等原因，并未显示出实质性的治疗效果，而干细胞疗法在临床试验中失败，不仅未能达到预期的受益效果，还面临着与免疫排斥相关的伦理争议和挑战。因此，研究人员专注于与氧化应激相关的致病机制及其抑制的潜在治疗策略。

帕金森病的发病机制复杂，受氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、多巴胺代谢异常等因素相互作用的影响。最近的研究发现硒缺乏会对PD小鼠的多巴胺能神经末梢造成严重的化学损伤。同时，Ellwanger等发现亚硒酸盐可以降低DNA损伤程度，缓解体内运动迟缓的症状。孙在美48个州进行了一项调查，研究了美国土壤中硒、锶、镁的浓度与帕金森病死亡率的关系。这一结果表明，土壤中相对高浓度的硒和镁可以使帕金森病患者受益。

值得注意的是，PD的发病机制与铁死亡和脂质过氧化有关。Xu等人的研究着眼于一种定制的基于人血清白蛋白（HSA）的硒纳米系统（HSA/Se纳米颗粒，HSA/Se NPs），该系统可以穿过肠上皮屏障和血脑屏障来治疗帕金森病。结果发现，HSA/Se NPs比其他硒物种毒性更小，更有效，并且能够绕过血脑屏障和肠上皮屏障以富集多巴胺神经元，从而抑制神经毒性并改善PD模型小鼠的行为缺陷和多巴胺神经元死亡。

此外，在人类和动物模型中，适当剂量的口服硒摄入已被证明对神经系统疾病的治疗和进展具有有益作用。具体来说，Se的神经保护功能主要是通过合理摄入Se来优化保护神经元细胞骨架的抗氧化硒蛋白的功能。此外，补充硒通过抵消LPS诱导的闭塞素和小带闭塞1（ZO-1）表达的下调和减少白蛋白浸润，改善了血脑屏障（BBB）的完整性和对神经炎症的耐受性。值得注意的是，硒补充通过增加突触后密度蛋白-95 （PSD-95） 和脑源性神经营养因子 （BDNF） 的表达来增强神经功能。总体而言，硒主要通过减少 PD 中的氧化应激和减轻神经炎症来发挥神经保护作用。

硒在帕金森病中的治疗应用。（A）PD的发病机制是通过多巴胺能神经元变性引起的，抗氧化酶GPX4活性的丧失加剧了PD。（B）人血清白蛋白/Se纳米颗粒通过调节的Keap1-Nrf2-SOD信号通路为多巴胺能神经元提供神经保护。版权所有2023，美国化学会。（C）给予低剂量Se-Na可显著改善运动性能。（D）补充硒通过增强小鼠海马体中SelP和GPX4的表达来缓解神经炎症。

4.探索硒在亨廷顿舞蹈症中的作用

亨廷顿病（Huntington's disease， HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由异常亨廷顿蛋白（HTT）的基因突变引起，这些突变在脑组织中积累并导致神经元功能障碍。HTT广泛表达于身体各器官，包括中枢神经系统，影响神经系统的发育、细胞的内敛和分泌，抑制细胞的死亡。大多数治疗HD的临床试验都集中在HTT，如HD-SNP靶向，但缺乏治疗效果。

新兴研究表明硒蛋白在减轻 HD 中观察到的氧化应激方面具有益处。通过对HD患者脑组织中的纹状体和皮层进行蛋白质组学分析，Sorolla等观察到纹状体和皮质中抗氧防御蛋白水平升高，例如GPX1、GPX2和GPX6。研究人员已经证明，补充硒可以减少突变亨廷顿蛋白的聚集，降低HD小鼠大脑中氧化谷胱甘肽的水平。此外，补充硒已被证明可以减轻氧化应激和脂质过氧化，有效减轻喹啉诱导的 HD 模型小鼠神经变性。

Lu等发现，在水中供应1.0 ppm亚硒酸钠后，突变体HTT的聚集体负荷降低。还观察到氧化应激标志物氧化谷胱甘肽（GSSG）减少，纹状体中DARPP32表达增加，纹状体是HD转录失调的标志物。此外，亚硒酸钠阻止了 HD 小鼠大脑在 6 至 14 周之间发生的平均体重减轻的 92%。亚硒酸钠不仅提高了HD小鼠纹状体中的GPX3转录水平，而且还逆转了N171-82Q小鼠（HD的常见小鼠模型）肝脏Se水平和血浆谷胱甘肽的HD相关变化，影响了脑硒蛋白的表达。

硒在治疗亨廷顿舞蹈症中的应用。（A）亚硒酸钠通过调节硒蛋白减轻HD小鼠的氧化应激、神经变性和突变亨廷顿蛋白聚集。（B）FL-mHtt小鼠纹状体和皮质中GSH相关抗氧化剂增加。（C）GPX6作为突变亨廷顿毒性的抑制因子。（D）纳米硒缓解了秀丽隐杆线虫转基因HD模型的氧化应激和神经功能障碍。

HD患者大脑中硒水平不足表明，维持大脑中的硒稳态可能有利于减轻HD的发生和发展。然而，不同类型的硒化合物由于代谢途径不同而发挥不同的生理作用。其中，与其他形式的硒相比，纳米硒表现出卓越的抗氧化能力和生物安全性。因此，Cong等人使用转基因HD模型评估了纳米硒在秀丽隐杆线虫中的治疗潜力。研究还表明，低剂量 （2 μM） 的纳米硒通过修复氧化应激损伤显着缓解转基因蠕虫的神经元死亡和行为功能障碍。机理研究表明，纳米硒抑制亨廷顿蛋白聚集，降低神经元氧化应激相关mRNA水平，下调组蛋白脱乙酰酶家族成员（HDAC1、HDAC4和沉默信息调节剂去乙醯化酶1）的表达。这些结果凸显了纳米硒在治疗HD方面的巨大治疗潜力，并为纳米硒纳米颗粒和其他硒化合物的合理设计以改善HD治疗提供了有价值的见解。

5.硒和其他中枢神经系统疾病

除了前面提到的疾病外，硒还与各种神经系统疾病的发生和进展密切相关。例如，Wayker等利用SelP敲除模型表明，SelP及其受体低密度脂蛋白受体相关蛋白8（low-density lipoprotein receptor-associated protein 8， LRP8）对于运动诱导的成人海马神经发生增加至关重要。膳食补充硒并模仿运动的效果，可以恢复神经发生并抵消与衰老和海马损伤相关的认知能力下降。此外，通过内皮素-1 （ET-1） 和诱导型一氧化氮合酶 （iNOS） 介导的海马体损伤补充硒显着减轻了损伤引起的认知和记忆障碍。在严重癫痫患者中，手术切除的脑组织中抗氧化硒蛋白（如 SelW、GPX1 和 TrxR1）的表达增加表明癫痫患者的硒利用增强。此外，补充硒已被证明可以减少癫痫发作，在停止补充剂后观察到复发。在患有重度抑郁症 （MDD） 的个体中，与健康对照组相比，血清硒水平明显较低。碘、铜、硒和钼等微量元素含量较高可能有助于预防MDD进展。与正常儿童相比，自闭症谱系障碍（ASD）在头发和血液中的硒浓度较低。提供硒后，体内社会功能、重复行为和认知功能均得到显著改善。

硒在治疗其他中枢神经元疾病中的应用。（A）硒通过抗炎、抗氧化应激和调节神经递质治疗ASD和癫痫发作的机制。（B）含硒ROS反应软膏可抑制氧化应激和炎症，为TBI提供协同治疗。（C）Se@BDP-DOH利用疏水-疏水相互作用来准确绘制SCI中的氧化还原状态并消除氧化应激。（D）TSIIA@SeNPs-APS可以增加GPX活性并降低MDA含量，可能是通过其代谢为L-硒代胱氨酸（SeCys₂）并通过调节抗氧化硒蛋白来保护脊髓神经元免受氧化应激诱导的损伤。

本文全面概述了硒的潜在机制和神经保护机制。此外，它还强调了硒蛋白（硒功能的直接介质）在神经系统疾病病理学中的作用，并探讨了它们的活性机制。特别是，不同的硒基药物可以在体内代谢，从而产生硒化氢和硒磷酸盐，然后转化为含有硒的氨基酸，例如硒代半胱氨酸，然后转化为硒蛋白。通过研究硒和硒蛋白在中枢神经系统疾病中的机制和应用，激发硒基疗法的创新设计，并促进其临床转化。尽管硒和硒蛋白在神经系统疾病中具有广阔的潜力，但仍需要进一步的研究和探索才能充分利用其治疗能力。