李玥.国际医药卫生导报.2021

自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是最常见的甲状腺疾病之一，包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎（又称桥本甲状腺炎，hashimoto thyroiditis，HT）、无痛性甲状腺炎及产后甲状腺炎等。作为一种典型的器官特异性自身免疫病，CD4+T 淋巴细胞介导的免疫损伤在AIT发病中发挥主导作用。研究证实调节性T 细胞（Tregs）为一种CD4+T 细胞亚群，在AIT自身免疫损伤的发生发展中发挥重要作用，硒制剂可以通过上调Tregs发挥治疗AIT的作用。本文主要围绕硒对AIT中Tregs 的影响做一综述。

Tregs在AIT发病中的作用

AIT是由于甲状腺中淋巴细胞的浸润以及器官特异性甲状腺自身抗体的产生，最终导致甲状腺功能的异常。其中HT是最常见的AIT，也是碘充足地区甲状腺功能减退的首要原因。有相关研究发现，一组被称为Tregs 的CD4+ T细胞亚群可以发挥抑制甲状腺自身免疫炎症所致的自身免疫损伤。Tregs是外周免疫耐受的重要组成部分，其可通过靶向T细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞、肥大细胞和 B 细胞来维持体内免疫平衡和预防自身免疫反应。因此，Tregs水平的降低可能导致自身免疫反应的发生。目前已有研究明，Tregs 的缺乏或功能缺陷与AIT 的发病及预后密切相关。Tregs 是由可诱导的幼稚T 细胞产生的，占T辅助淋巴细胞的5%～10%。Tregs主要通过调节转化生长因-β（TGF-β）、白细胞介素 -10（IL-10）和 白细胞介素-35（IL-35）等细胞因子的分泌，在免疫耐受的建立中起着重要作用，不仅能够抑制 IL-2、IL-4、IL-10 和TGF-β等细胞因子的增殖和产生，而且也能在体外抑制CD8+ T细胞、NK 细胞和树突状细胞的产生，从而达到抑制淋巴细胞对特异性抗原的免疫反应的目的。Tregs的这种功能与维持自身抗原免疫耐受性密切相关，同时还与调节机体对病原体的免疫反应、抵抗器官移植的排斥和预防过敏性疾病的发生有关。与健康人相比，在 AIT患者的甲状腺组织及外周血中，Tregs 水平均是降低的。

Foxp3 是一种对于T细胞的发育和功能至关重要的叉头家族的转录因子。Foxp3 是Treg 细胞的关键转录因子，决定着Treg 细胞的分化和功能。另外，Treg 细胞的产生和Foxp3 的表达都是由TGF-β 诱导的。TGF-β是一种可由Tregs自身、成纤维细胞、巨噬细胞和甲状腺细胞合成的细胞因子，通过刺激 Tregs 以及抑制不同的T 细胞的分化，在维持免疫耐受中起着关键作用。研究发现，AIT患者中TGF-β水平较健康对照者也降低的。此外，IL-12 可通过其p40 亚基引起免疫耐受性丧失，其可通过合成一氧化氮下调 Foxp3 表达。Yang 等研究也进一步证实，Foxp3 在维持免疫稳态和预防自身免疫性疾病中起着重要作用，它能维持 Tregs 的自身免疫反应和自身耐受。

因此，Treg 细胞分化及功能的异常在AIT发生发展中发挥重要作用。

硒是人类和其他哺乳动物饮食中的一种重要微量营养素，硒通常以硒代半胱氨酸的形式存在于含硒蛋白质中，如 谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶和碘甲状腺原氨 酸脱碘酶等。硒也是维持人体内稳态的关键因素，它是 一种抗氧化剂，能够对免疫反应、细胞生长和病毒防御产生影响。硒在甲状腺中的含量很高，对甲状腺激素的合成和功能的调节亦具有重要作用，并能保护甲状腺滤泡细胞免受自由基和氧化损伤。既往研究发现，硒不仅能参与保护甲状腺细胞免受甲状腺激素合成过 程中产生的自由基（过氧化氢）的影响，也可影响淋巴细胞 的激活和增殖。在自身免疫性甲状腺炎的小鼠模型中，补 充硒除了可降低血清甲状腺过氧化物酶抗（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平，还可使直接增加Treg 细胞的数量。

近年来，相继开展了多项关于硒对AIT患者T淋巴细胞影响的研究，尤其是硒对Tregs 的影响。Winther等在NOD.H-2h4小鼠的系列研究中发现，硒可以在AIT动物模型中减少甲状腺的淋巴细胞浸润、增加Treg细胞，并增强谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶的表达。Xue等在碘诱导的AIT模型中的研究报道，通过在饮用水中给0.005% 碘化钠（NaI），约80% 的NOD.H-2h4 小鼠中成功诱导AIT。在硒治疗8周和16周时，与对照组相比，硒治疗组小鼠的 CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞百分比增加，并且 Foxp3 mRNA 的表达增强。该研究证明了硒的补充增加了CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞的数量，并增强了Foxp3 在体内的表达。同时这些变化还伴随着TgAb滴度的降低和甲状腺炎发生的减少及甲状腺炎症程度的降低。由此可见，硒可能通过上调CD4+ CD25+ Foxp3+ T 细胞实现治疗AIT 的作用。

总结

硒在甲状腺自身免疫中起着重要作用，硒对甲状腺激素的合成及其功能至关重要。硒的缺乏与许多甲状腺疾病 有关，包括甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺肥大、甲状腺癌和AIT。在严重缺硒的地区，AIT的患病率是明显增加的。补硒可以降低AIT患者血清甲状腺自身免疫抗体水平、减少甲状腺的淋巴细胞浸润，同时增加Treg 细胞的数量。